Biologie-Kurs: Molekulargenetik

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Anforderungen an eine Erbsubstanz

  1. Sie muss in der Lage sein, genetische Information zu speichern.
  2. Sie muss ihre eigen Vermehrung veranlassen und durchführen können.
  3. Sie muss Prozesse in Gang setzen können, die gespeicherte Information in das Merkmal umsetzen.
  4. Sie muss trotzdem veränderlich sein und Mutationen zulassen, da sonst keine biologische Evolution möglich ist.

1) Die Erbsubstanz muss genetische Information speichern können

Überlege dir, wie wir Menschen Information sammeln und speichern.

Überlege dir, wie viele Schriftzeichen in unserer Sprache verwandt werden.

Welches Nachrichtensystem, Nachrichtentechnik oder Informationssystem kennst du, das mit weniger Zeichen auskommt ?
 

Bei der DNS stehen uns mit den vier verschiedenen Nukleotiden sogar mehr Zeichen zur Verfügung als beim Morsen. Informationsübertragung und Informationsspeicherung ist demnach grundsätzlich mit der DNS möglich. Die Information ist bei der DNS in der unterschiedlichen Sequenz der vier verschiedenen Nukleotide gespeichert. Dabei ist die Information in einem DNS-Doppelstrang eigentlich doppelt vorhanden: einmal in der Nukleotidsequenz des einen Einzel-Stranges und dann "spiegelbildlich" in der Sequenz des komplementären Einzel-Stranges. Die Information liegt praktisch als "Negativ" und als "Positiv" vor. Dies ist zudem eine sehr sichere Informationsspeicherung. Denn gehen aus einer Stranghälfte Nukleotide verloren, können nur die zum anderen Strang komplementären Nukleotide wieder eingebaut werden. (Von einem Negativ kann man Abzüge herstellen: Positive. Und bei einem verlorenen Negativ kann man vom Papierabzug auch wieder ein Negativ herstellen.)
 
 

2) Die Erbsubstanz muss ihre eigene Vermehrung bewirken können.

Drei Gedankenmodelle zur Reduplikation
a) Konservatives Replikationsmodell:
Man geht davon aus, dass nach der Replikation neben dem alten DNS-Doppelstrang ein kompletter neuer DNS-Doppelstrang aufgebaut wurde. 

konservatives Replikationsmodell
verändert nach Freeman
b) Dispersives Replikationsmodell
Nach dem dispersiven Replikationsmodell bekommt man neue DNS-Doppelstränge, die abwechselnd aus alten und neuen DNS-Doppelstrang-Stücken zusammengesetzt sind. 

 


dispersives Replikationsmodell
verändert nach Freeman
c) Semikonservatives Replikationsmodell:
 
 

(hdm) semikonservatives Trickmodell 
Bei der Molekülstruktur des DNS-Doppelstranges ist eine identische Reduplikation = Replikation leicht vorstellbar. Von der einen Seite wird der Doppelstrang wie bei einem Reißverschluss

semikonservatives Replikationsmodell
verändert nach Freeman
geöffnet und an die nun frei liegenden Nukleotide lagern sich aus dem Kernplasma die komplementären Nukleotide an , so dass man am Ende zwei Doppelstränge aus je einem Einzelstrang des ursprünglichen Doppelstranges und einen ergänzten komplementären Strang hat. (halb alt, halb neu: semikonservativ).

 Die Klärung, welches dieser Modelle bei der DNS-Replikation verwirklicht wurde, lieferten die Experimente von Meselson und Stahl (1958).

Kontrollen für das Experiment von Meselson und Stahl:


Bakterien werden in einem Medium mit schweren Stickstoff 15N gezogen

Bakterien werden in ein Medium mit normalem Stickstoff 14N überführt

Von beiden Kulturen werden zur Kontrolle Proben entnommen, die Bakterien zerstört und im Dichtegradienten zentrifugiert 
Zentrifugenglas 


Kontrolle mit schwerem Stickstoff unten (außen).

Zentrifugenglas 


Kontrolle mit normalem Stickstoff oben (innen).o

Sie vermehrten Escherichia-coli-Bakterien während mehrerer Replikations- und Teilungszyklen in einem Nährmedium, das in seinen Stickstoffverbindungen nur das "schwere" 15N Stickstoff-Isotop enthielt (der "schwere" 15N ist genügend schwerer als 14N, was sich beim Zentrifugieren auswirkt, und außerdem radioaktiv markiert, was die Identifizierung ermöglicht). Der schwere 15N Stickstoff wurde über die organischen Basen in beide Einzel-Stränge der DNS eingebaut.
Diese Bakterien wurden anschließend für die Zeit von zunächst einem und dann zwei Replikationszyklen in einem Medium mit normalem 14N Stickstoff belassen. Von den Bakterien im 15N-Medium, nach einer und nach zwei Replikationszyklen im 14N-Medium wurde jeweils ein Teil der Bakterien zerstört, die DNS isoliert und zentrifugiert. Es wurde jeweils die Lage der DNS im Zentrifugenröhrchen ermittelt.

 Überlege, wie das Ergebnis nach einem Replikationszyklus


Bakterien werden in einem Medium mit schweren Stickstoff 15N gezogen

Bakterien werden in ein Medium mit normalem Stickstoff 14N überführt

Von der letzten Kultur wird 20 Minuten nach der Überführung eine Probe entnommen, die Bakterien zerstört und im Dichtegradienten zentrifugiert 
bei konservativer Replikation 
 


aussehen würde? 
bei dispersiver Replikation 
 


aussehen würde? 
bei semi- konservativer Replikation 

aussehen würde? 
Achtung!! Der Versuch mit einer Replikation steht hier oben!

Und so sah das Ergebnis nach einem Replikationszyklus aus:
... und damit war noch nicht geklärt, nach welchem Modell die Replikation abläuft.

 Überlege deshalb, wie das Versuchsergebnis nach zwei Replikationszyklen


Bakterien werden in einem Medium mit schweren Stickstoff 15N gezogen

Bakterien werden in ein Medium mit normalem Stickstoff 14N überführt

Von der letzten Kultur wird 40 Minuten nach der Überführung (also nach zwei Vermehrungszyklen) eine Probe entnommen, die Bakterien zerstört und im Dichtegradienten zentrifugiert 
bei konservativer Replikation 
 


aussehen würde? 
bei dispersiver Replikation 
 


aussehen würde? 
bei semi- konservativer Replikation 

aussehen würde? 
Und so sah das Ergebnis des Meselson-Stahl-Versuchs nach zwei Replikationszyklen tatsächlich aus.
Welches Replikationsmodell ist deshalb bei der DNS verwirklich?

 Allerdings stellte sich die Replikation doch etwas komplizierter dar, als das zunächst sehr einfache Modell erwarten ließ.

(hdm) Simulation der Relikation
Ein an der Replikation beteiligtes Enzym, die DNS-Polymerase arbeitet nur in der 5'-3'-Richtung. Auch verläuft die Replikation nicht geradewegs von einer Seite zur anderen sondern in Form von kleinen "Replikationsblasen". Von einem Startpunkt erfolgt die Neusynthese in beiden Richtungen antiparallel entsprechend der 5'-3'-Spezifität. Das Stück auf dem gegenüberliegenden Strang wird anschließend, auch in 5'-3'-Richtung, geschlossen. Durch die Verbindung aller "Replikationsblasen ist schließlich die ganze DNS verdoppelt.
 
 

3) Die Verwirklichung der Erbinformation

Verwirklicht werden kann die Erbinformation nur mit Hilfe von Enzymen. Diese werden jedoch außerhalb des Zellkern an den Ribosomen gebildet, während sich die Erbinformation selbst auf den Chromosomen innerhalb des Zellkern befindet. Demnach muss die Information innerhalb des Zellkerns abgelesen werden (Transkription), sie muss zu den Ribosomen gelangen und dort in Enzyme übersetzt werden (Translation).

 Unterschiede zwischen DNS und RNS:

(hdm) Ribose-Desoxyribose
Das Molekülmaterial für diese Arbeitskopie ist RNS (Ribonukleinsäure).


Nukleotid mit Thymin

Nukleotid mit Uracil
Die Transkription
Abgelesen wird die Information mit Hilfe eines Enzyms Transkriptase (oder RNS-Polymerase). Dieses Enzym sucht an der DNS die Stelle mit der notwendigen Erbinformation auf, trennt den Doppelstrang mittendrin,

(hdm) Transkription im Trick
wie bei einem defekten Reißverschluss auf und läuft bis zu einer Endstelle weiter. Hinter der Polymerase lagern sich RNS-Nukleotide an einem der beiden jetzt frei liegenden DNS-Einzelsträngen an . Zu einem Stang verbunden, der messenger-RNS oder Boten-RNS, lösen sich die RNS-Nukleotide wieder vom DNS-Strang, der sich mit seinem komplementären Partner wieder zu einem Doppelstrang schließt. Diese Kopie eines der beiden DNS-Stänge verlässt den Zellkern durch eine Kernpore und begibt sich zu den Ribosomen.

Die Translation

(hdm) Simulation der Translation
Die messenger-RNS (m-RNS) wandert zwischen den beiden Teilen eines Ribosoms hindurch und bei einer entsprechenden Startstelle auf der m-RNS beginnt die Übersetzung der Nukleotidsequenz in die Aminosäurensequenz des Proteins. Hierbei bringen transfer-RNS (t-RNS), verschiedene Aminosäuren herbei. Die t-RNS-Moleküle sind kleine RNS-Moleküle, die aufgrund komplementärer Stellen eine Kleeblattstruktur bilden. Sie besitzen jeweils eine bestimme Aminosäurenbindestelle und eine Stelle, die Anticodon genannt wird, die komplementär zu den Basen der m-RNS sein muss.

(hdm) t-RNS in der
Kleeblattstruktur

(hdm) t-RNS mit einer
Aminosäure

(hdm) t-RNS mit 
Anti-Codon
die wichtigen Teile einer transfer-RNS
 Nach dem Start der Translation setzt sich eine t-RNS mit dem komplementären Anticodon im Bereich des Ribosoms auf die m-RNS. Eine weitere Stelle zur Anlagerung der nächsten t-RNS mit komplementärem Anticodon ist vorhanden. Ist diese Stelle besetzt, die beiden mitgebrachten Aminosären enzymatisch verbunden, rutscht die m-RNS ein Stück weiter, die erste t-RNS geht, die mitgebrachte Aminosäure zurück lassend ins Zellplasma und an der frei gewordenen t-RNS-Bindungsstelle lagert sich die nächste t-RNS mit entsprechendem Anticodon an. Dieser Vorgang wiederholt sich, bis durch eine Stop-Information die Translation abgebrochen wird und das fertige Protein ins Plasma entlassen wird.


(hdm) Translation mit Faltung des Proteins im Trick 
In der Regel kann man beobachten, dass eine m-RNS durch mehrer Ribososmen hindurch läuft und die Information in einem Arbeitsgang gleich mehrfach in Proteine übersetzt wird.

Der genetische Code

Die Frage ist nun, wie die Sequenz der Nukleotide in die Sequenz der Aminosäuren übersetzt wird.
Ein Nukletid kann nicht für eine Aminosäure codieren, denn es gibt in einer m-RNS nur vier verschiedene Nukleotide, aber 20 verschiedene Aminosäuren. Codieren demnach zwei Nukleotide als Paar, drei als Triplet oder vier als Quardruplet eine Aminosäure?

Vorüberlegungen:

Kann rein rechnerisch ein Nukleotid-Paar eine Aminosäure codieren?
AA AC AG AU
CA CC CG CU
GA GC GG GU
UA UC UG UU

Mögliche Paare:
  Bei 4 Nukleotiden auf 2 Stellen verteilt ergeben sich 42 = 16 Möglichkeiten.
16 mögliche Paare reichen nicht aus, um 20 verschiedene Aminosäuren eindeutig zuzuordnen.

Kann rein rechnerisch ein Nukleotid-Triplet eine Aminosäure codieren?
Mögliche Triplets:
AAA, AAC, ....usw.
Insgesamt ergeben sich bei 4 Nukleotiden verteilt auf 3 Stellen 43 = 64 Möglichkeiten.
 Mit 64 Nukleotid-Kombinationen lassen sich 20 Aminosäuren eindeutig zuordnen. Allerdings haben wir drei mal soviel Möglichkeiten wie notwendig sind.

Kann rein rechnerisch ein Nukleotid-Quardruplet eine Aminosäure codieren?
Mögliche Quadruplets:
AAAA, AAAC, ....usw.
Insgesamt ergeben sich bei 4 Nukleotiden verteilt auf 4 Stellen 44 = 256 Möglichkeiten.
 Mit 256 Nukleotid-Kombinationen lassen sich 20 Aminosäuren eindeutig zuordnen. Allerdings haben wir mehr als zehn mal soviel Möglichkeiten wie notwendig sind.

Aus den Vorüberlegungen wird klar, dass mindestens drei Nukleotide für die Codierung einer Aminosäure notwendig sind. Welche Lösung wurde aber in der Natur verwirklicht?

Gedanken-Experimente zum Knacken des Codes:
(Es sind waren selbstverständlich noch viele andere Codierungsmöglichkeiten denkbar. Wir beschränken uns hier aber auf die Untersuchung von 3er- und 4er-Rastern.)
Inzwischen (1961, Nirenberg und Matthaei) war es möglich eine künstliche m-RNS z.B. Poly-Uracil herzustellen

----UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU---

und in einem zellfreien System in vitro damit Polypeptide zu produzieren.
(Ein zellfreies System erhält man z.B. indem man E.Coli Bakterien aufbricht und zentrifugiert und den zellfreien Überstand benutzt. Diesem werden noch gereinigte E.Coli-Ribosomen hinzugefügt.)

Das identifizierte Protein bestand nur aus der Aminosäure Phenylalanin:

...- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe.- Phe. - ...

Können wir damit entscheiden, ob es sich um einen Triplet- oder Quadruplet-Code handelt?

Was können wir trotzdem für später festhalten?

Vielleicht hilft das folgende Poly-UG als m-RNS bei der Entscheidung.
..UGUGUGUGUGUGUGUGUGUGUGUGUGUGUGUG

Was für Polypeptid wäre nach einem Triplet-Raster zu erwarten?

Was für Polypeptid wäre nach einem Quadruplet-Raster zu erwarten?

 Im Experiment wurde ein Polypeptid aus den beiden Aminosäuren Valin und Cystein ermittelt:
- Cys- Val - Cys - Val - Cys - Val -Cys - Val - Cys - Val -

Welchen Schluss kann man aus diesem Versuchsergebnis ziehen?
 
 
Am folgenden Beispiel kannst du überprüfen, ob du das Verfahren verstanden hast

 Wir betrachten die synthetische m-RNS Poly-CUA:
...CUACUACUACUACUACUACUACUACUACUACUA..

Was für Polypeptid wäre nach einem Triplet-Raster zu erwarten?

Was für Polypeptid wäre nach einem Quadruplet-Raster zu erwarten?

Was man tatsächlich gefunden hat, findest du hier.

Durch eine Vielzahl solcher Versuche bekam man Basenkombinationen, die man einzelnen Aminosäuren zuordnen konnte. Der eigentliche Durchbruch gelang aber erst Khorana , der im zellfreien System Basentriplets anbot, die auch an t-RNS gebunden wurden. Mit Hilfe von radioaktiver Markierung konnten damit die verschiedenen Triplets den verschiedenen Aminosäuren zugeordnet werden und die Zuordnung in einer Tabelle dargestellt werden:


verändert nach Abitools
Dabei wird die Codesonne von innen nach außen gelesen.
Die Abkürzungen stehen für die folgenden Aminosäuren:
Gly - Glycin; Phe - Phenylalanin; Leu - Leucin; Ser - Serin; Tyr - Tyrosin; Cys - Cystein; Trp - Tryptophan; Pro - Prolin; His - Histidin; GlN - Glutamin; Arg - Arginin; Ile - Isoleucin; Met - Methionin; Thr - Threonin; Asn - Asparagin; Lys - Lysin; Val - Valin; Ala - Alanin; Asp - Asparaginsäure; Glu - Glutaminsäure; Gly - Glycin.

Hier sind noch ein paar Begriffe zu klären:
Ein Triplet auf der m-RNS, das eine Aminosäure codiert und dessen Informationsgehalt in der Codesonne abgelesen werden kann, heißt: Codon.
Das zu diesem Codon komplementäre Triplet auf der DNS, von dem also die m-RNS abgelesen wurde, heißt: Codogen.
Das Basentriplet an der t-RNS, das komplementär zum Codon ist, heißt: Anticodon.

Welche Aminosäuresequenz würde man im zellfreien System für die folgende m-RNS bekommen?
GUGACGCCCGGGAAAUUUAGCGCAGACUAUUCUUGUUCGUGC
(Wir lesen von links nach rechts und beginnen mit der ersten Base).

Beim Arbeiten mit der Codesonne sind dir sicher einige Dinge aufgefallen:
Deshalb hier nochmals die Codesonne, damit du nicht zu weit blättern musst.


verändert nach Abitools

Du kannst dir die Code-Sonne auch  ausdrucken, damit du nicht immer zurückblättern musst. 

Übungen zum genetischen Code:
Hier sollst du Transkription und Translation "in vivo" durchführen.
Du sollst also zur abgebildeten DNS einen M-RNS-Strang komplementär zum oberen Einzelstrang ablesen und anschließend (von links beginnend) bei einem Start-Codon mit der Translation beginnen, bis bei einem Stop-Codon die Translation abbricht.

 
 

Undhier kannst du ähnliche Beispiele am Bildschirm bearbeiten:
Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3.


4) Die Fähigkeit zur Mutabilität

Punktmutationen: Die hier besprochenen Mutationen stellen die kleinstmöglichen Änderungen der Erbinformation dar.
 
 

(hdm) Bromuracil 
Mutation bedeutet eine sprunghafte Änderung der Erbinformation. Im Gegensatz dazu hatten wir bisher gesehen, dass peinlich genau auf eine exakte Verdoppelung und Weitergabe der Erbinformation Wert gelegt wurde.

Einbau falscher Basen: Aber Fehler entstehen immer wieder und diese Fehler sind auch vorprogrammiert. Abweichend vom bisher Gelernten können nämlich durchaus bei der Replikation oder Transkription den eigentlichen Nukleotiden analoge Nukleotide eingebaut werden wie z.B. Bromuracil.

Überlege,
1) ob Bromuracil eine Purin- oder Pyrimidinbase ist,
2) welcher Base (A, C, G oder T) das Paarungsverhalten von Bromuracil in der Keto-Form entspricht und
3) mit welcher komplementären Base sich Bromuracil (Keton-Form) paaren wird.

Bromuracil kommt normal in der Keto-Form vor. Hin und wieder lagert es sich jedoch für kurze Zeit in die Enol-Form um.

Überlege,
1) welcher Base (A, C, G oder T) das Paarungsverhalten von Bromuracil in der Enol-Form entspricht und
2) mit welcher komplementären Base sich Bromuracil (Enol-Form) paaren wird.

Damit kann also ein Basen-Paar A-T durch ein Paar G-C ausgetauscht werden
 
 
(hdm) Wirkung von salpetriger Säure auf Cytosin
Einwirkung von Säuren: Die Zugabe von schwacher salpetriger Säure kann zu der in der Abbildung sichtbaren Veränderung führen: Cytosin wird zu Uracil

Überlege, welches Basen-Paar in diesem Fall durch die salpetrige Säure ersetzt wird.

Damit kann umgekehrt das Paar Cytosin-Guanin dirch Thymin-Adenin ersetzt werden.

Wie sich ein derartiger Austausch auswirken kann, wollen wir mit den folgenden Beispielen durchspielen:

(hdm) Mutation durch salpetrige Säure

Wir beziehen uns auf ein Stück der DNS von der Länge eines Tripletts. Salpetrige Säure wirkt ein und verändert das Cytosin in der Mitte zu Uracil. Nach zwei Replikationen lesen wir bei einem unveränderten ursprünglichen Strang und einem mutierten Strang (vom oberen Einzelstrang) die m-RNS ab.

Bestimme mit Hilfe der Codesonne, welche Aminosäure ursprünglich eingebaut werden sollte und welche jetzt in das Polypeptid eingebaut wird.

Welche Folgen kann diese Veränderung für die Funktion des zu bildenden Polypeptids haben?

(hdm) Mutation durch salpetrige Säure 
Das nebenstehende Schaubild ist noch unvollständig.

Bestimme die m-RNS-Abschnitte, wenn vom oberen Strang abgelesen wird.

Welche Aminosäuren codieren diese beiden Codons?

Wie kann man das vorangehende Ergebnis erklären?

Diesen beiden Beispiele für Mutationen durch salpetrige Säure zeigen die beiden Extremergebnisse von Punktmutationen: Entweder wirkt sich die Mutation gar nicht aus, weil trotzdem die gleiche Aminosäure eingebaut wird, oder es gibt wegen dem Stop-Codon überhaupt kein Protein mehr. Dazwischen sind sämtliche Abstufungen möglich. Das Protein könnte durch den Einbau einer anderen Aminosäure nicht, leicht oder stark verändert sein. Z.B. könnte eine einzige andere Aminosäure dafür sorgen, dass ein Enzym nicht mehr funktioniert, weil das aktive Zentrum dadurch betroffen ist.

Rastermutationen (ebenfalls Punktmutationen) sind genauso kleinste Änderungen der Erbinformation, die jedoch fatale Folgen verursachen können. Sie können z.B. durch Acridin-Farbstoffe verursacht werden, die z.B. bei der Replikation anstelle einer Base eingebaut werden und dann jederzeit wieder verloren gehen können. Nach der nächsten Replikation ist der DNS Doppelstrang um eine Base kürzer.
Schauen wir uns das folgende Beispiel an:
links steht ein Satz in kommafreier Schreibweise wie bei der DNS, rechts ist der Inhalt durch das Triplet-Raster sichtbar gemacht.
 
 

--EINGENISTAUSDNS--

Gegenüber dem oberen Satz ist jetzt eine kleine Änderung eingetreten:

--EINSGENISTAUSDN--

Was ist hier passiert?
Wie ist der Inhalt zu verstehen und welche Konsequenzen wird dies haben?

Keine großen Probleme gibt es jedoch, wenn gleich 3 Nukleotide verschwinden
verschwinden:

--EINGENAUSDNS--

oder dazu kommen:
 

--EINGEN?ß@ISTAUSDNS--

Um was für eine Mutation würde es sich beim folgenden Beispiel handeln?

--EINRENISTAUSDNS--

Hier folgt eine Tabelle mit Beispielen für Mutagene:
Mutagen Wirkungsweise
Chemische Agenzien
Basenanaloga Sie werden anstelle der richtigen Basen in die DNS eingebaut, paaren sich anders als die ursprünglichen Basen
Basen-verändernde Verbindungen Chemische Substanzen, die Veränderungen an den Basen hervorrufen, so dass diese danach anders paaren 
Strahlen
Ionisierende Strahlen bewirken DNS-Strangbrüche
UV-Licht Bildung von Pyrimidin-Dimeren

Pyrimidin-Dimere können entstehen, wenn in der DNS z.B. zwei Thymin-Basen nebeneinander stehen und statt mit dem komplimentären Adenin auf der anderen Seite des Stranges untereinander Wasserstoffbrückenbindungen eingehen.
Zur Reduzierung von Mutationen gibt es jedoch auch Reparatur-Mechanismen, die am Beispiel der Pyrimidin-Dimere recht gut untersucht sind.


Und hier gibt es ein

Quiz 2.Teil

zum zweiten Teil des Themas Molekulargenetik
oder eines über die gesamte hier gelernte Molekulargenetik

Gesamt-Quiz

Hier kannst du sehen, ob du das Thema auch verstanden hast.


Die Ein-Gen-Ein-Enzym-Hypothese,
die jetzt folgen sollte, schauen wir uns beim Kollegen Bobeth an: Genwirkkette.

Ein Online-Kurs ist bei den hohen Telefongebühren in Deutschland zu teuer??

Dann eben als Offline-Kurs

Die Nutzung des Kurses ist erwünscht. Sie dürfen deshalb jederzeit für Lern- oder Lehrzwecke (im Rahmen einer nichtprofitorientierten Nutzung) die einzelnen Textfiles und Bilder mit "Save As.." oder "Save image as.." vom Eduvinet-Server herunterladen und auf ihrer Festplatte speichern. Allerdings müssen Sie anschließend die einzelnen Dateien und Bilder in der gleichen Verzeichnisstruktur ablegen, wie bei uns auf dem Server. (Für die Benutzung auf eigenen Seiten unbedingt das Copyright beachten) Das ist machbar, kostet jedoch einiges an Zeit.
Gegen eine geringe Bearbeitungsgebühr können Sie sich diese Zeit sparen und die neueste Version des interaktiven Lernprogramms zur Offline-Bearbeitung bekommen. Wie?
Verbesserungsvorschläge und Kommentare an Hans-Dieter Mallig (hans-dieter@mallig.de)